Аннотация
В персонализированной медицине особую актуальность приобретают исследования, расширяющие подходы к изучению патофизиологических механизмов воздействия производственных факторов на организм человека. Целью настоящего исследования стала оценка неврологического статуса бывших сварщиков с хронической марганцевой интоксикацией в проспективном исследовании с применением современных методов психофизиологического тестирования. В исследовании приняли участие 27 пациентов с хронической марганцевой интоксикацией и 54 человека из группы контроля. Средний стаж работы в профессии сварщик составил 23,1 года. В повторном обследовании через 6 лет участвовали 63,0 % сварщиков и 72,0 % состава группы контроля. Причинами сокращения участников основной группы исследования стали: 7,4 % случаев смерти, 14,8 % случаев смены места жительства и 14,8 % случаев отказа по состоянию здоровья. Объем обследования включал сбор анамнеза, осмотр врача-невролога и комплекс психофизиологических тестов. Анализ результатов пациентов показал, что у них с течением времени нарастает гипокинетический синдром. Показатели специального теста ухудшились на 31,9 % от первоначальных значений (p=0,004). Интенсивность тремора рук у пациентов за период наблюдения увеличилась в 2 раза и составила для доминантной руки 0,15 и 0,30 м/сек2 в 1-ом и 2-ом обследовании соответственно (p<0,001). Негативный тренд имели параметры дисперсии тремора рук. Установлено, что профессиональная марганцевая интоксикация имеет течение тяжелого нейродегенеративного заболевания со склонностью к прогрессированию после длительного прекращения контакта пациента с вредными производственными факторами. Ухудшение состояния здоровья пациентов связано с нарастанием тяжести проявлений гипокинетического синдрома. Другим прогностическим признаком нарастания патологических реакций является изменение параметров тремора рук. Полученные данные имеют большое научное и клиническое значение для применения методов персонализированной медицины в практике врача-профпатолога и невролога.
Ключевые слова: хроническая марганцевая интоксикация, психофизиологические тесты, неврологический статус, персонализированная медицина, сварщики, судостроение
Введение
Новая Морская доктрина Российской Федерации, утвержденная указом Президента Российской Федерации от 31 июля 2022 года № 512, к жизненно важным районам обеспечения национальных интересов Российской Федерации в Мировом океане относит Арктический бассейн, в том числе акваторию Северного морского пути. Одним из приоритетных направлений доктрины является обновление специализированных флотов, включая ледокольный, аварийно-спасательный и другие флота. Особая роль в реализации этих планов принадлежит верфям города Санкт-Петербурга, где были созданы и спущены на воду самые передовые в мире атомные ледоколы проекта 22220: «Арктика», «Сибирь», «Урал», «Якутия» и «Чукотка», а также корабли военно-морского флота, обеспечивающие защиту морских границ Российской Арктики1. Главной составляющей успеха судостроения города на Неве являются люди – профессионалы: инженеры, мастера и рабочие. На всех судостроительных предприятиях особое внимание уделяется мероприятиям, направленным на сохранение здоровья работников. Однако не всегда профилактические мероприятия оказываются эффективными. Согласно официальным данным, обрабатывающие производства, включая судостроение, занимают второе место в структуре показателей профессиональной заболеваемости в Российской Федерации по основным видам экономической деятельности [1]. Одним из наиболее инвалидизирующих профессиональных заболеваний, регистрируемых в сварочном производстве верфей, является хроническая марганцевая интоксикация (ХМИ) (код МКБ-10 Т57.2) [2, 3]. Несмотря на значимость проблемы диагностики, лечения и профилактики этой болезни в научной литературе недостаточно исследований, посвящённых изучению тяжести течения и клиническим исходам ХМИ. В связи с этим целью исследования стала оценка неврологического статуса пациентов, страдающих хронической марганцевой интоксикацией профессиональной этиологии, в динамике с применением современных методов психофизиологического тестирования.
Материалы и методы исследования. Программа научного проекта соответствовала перспективному исследованию. В качестве объектов методом рандомизации были выбраны 27 пациентов клиники профессиональных заболеваний ФБУН СЗНЦ гигиены и общественного здоровья, страдающих хронической марганцевой интоксикацией (код МКБ-10 Т57.2), а также 54 человека из группы контроля, которые подбирались по принципу меченых пар, где каждому больному с ХМИ соответствовали два человека того же пола и возраста (+2 года). Средний стаж работы участников исследования в профессии сварщик, до момента установления диагноза профессионального заболевания и прекращения производственного контакта с соединениями марганца, составил 23,1 года, минимальный стаж - 15 лет, а максимальный - 30 лет. Группа контроля была сформирована из работников двух профессий (токари и слесари) одного предприятия. Данная группа подбиралась с учетом профессионального маршрута и с условием того, что в прошлом у участников проекта отсутствовал контакт с любым вредным производственным фактором, способным вызывать нарушения функции центральной нервной системы. Отбор в обе группы исключал участие в исследовании людей, принимающих препараты с психоактивными веществами или злоупотребляющих алкоголем. Исследование состояло из двух этапов: первый и второй этап обследования. Последний состоялся через 6 лет после первого. В нем приняли участие 17 пациентов с ХМИ (63 % от ранее принявших участие) и 39 (72 % от ранее принявших участие) человек из группы контроля. Уменьшение количества участников 2-го этапа исследования в основной группе было связано со следующими причинами: 7,4 % человек умерли, 14,8 % человек сменили регион постоянного места жительства и 14,8 % человек отказались от участия по состоянию здоровья. В группе контроля по истечении 6 лет умерли 1,8 % человек, 16,6 % сменили место жительства и 9,2 % человек отказались от дальнейшего участия. В таблице 1 представлена характеристика участников исследования.
Таблица 1. Характеристика участников исследования
Объем обследования включал в себя сбор анамнеза с помощью специально разработанного опросника, осмотр врача-невролога и комплекс психофизиологических тестов, в том числе: тесты на скорость зрительно-моторной реакции и память (тест № 6); тесты на оценку эффективности мелкой моторики (тест № 1); динамометрию (тест № 3); тест на наличие брадикинизии верхних и нижних конечностей (тест № 2 и № 4); 2 теста количественного измерения частоты и дисперсии тремора рук (тест № 5 и № 7), тест на оценку постуральных колебаний тела (тест № 8). Например, цифро-символьный тест состоял в том, чтобы участник перекодировал символы в цифры. При этом в качестве результата исследователь учитывал количество правильно записанных символов за 90 секунд, отведенных на выполнение теста. Арифметический тест заключался в регистрации максимального количества цифр, которые испытуемый повторял сразу после устного воспроизведения исследователем в том же или в обратном порядке. Тест на мелкую моторику и координацию движений рук проводился с использованием набора, который состоял из 25 металлических палочек и рифленой перфорированной платформы, содержащей отверстия размером 5х5 мм, размещенных под углом в различных направлениях. Перед участником стояла задача вставить все 25 палочек с максимальной скоростью. Результат манипуляции регистрировался исследователем в единицах времени. Тест на выявление симптома Крюше-Верже верхних и нижних конечностей проводился с помощью устройств, позволяющих зарегистрировать определенное количество нажатий на ручной или ножной рычаг за 10 секунд [4]. Участнику предоставляли возможность сделать два подхода, после чего исследователь записывал среднее арифметическое значение результата. В ранее проведенных исследованиях хорошо зарекомендовал себя один из тестов количественного измерения параметров тремора, где участнику предлагалось удержать «металлическую палочку» в отверстии так, чтобы не касаться его краев. Процедура выполнялась последовательно с использованием девяти отверстий разного диаметра (от большего к меньшему). Результат теста выражался в количестве касаний и их длительности за 15 минут экспозиции [5]. Для более сложных тестов исследователи применили компьютерную диагностическую программу CATSYS, с помощью которой проводили регистрацию некоторых параметров функционального состояния центральной нервной системы, в том числе параметров тремора, оценку постуральных колебаний с открытыми и закрытыми глазами. Согласно действующим требования все участники подписали добровольное информированное согласие, а протокол исследования получил одобрение этического комитета ФБУН СЗНЦ гигиены и общественного здоровья. Анализ и обработка результатов научного проекта проводилась с помощью пакета статистических программ SPSS®, версия 25.0. Непрерывные переменные подвергались логарифмическому преобразованию, когда асимметрия распределения превышала 2,0. Для групповых сравнений непрерывных переменных использовался дисперсионный анализ (ANOVA) и парный t-критерий Стьюдента.
Результаты
В таблице 2 представлены результаты психофизиологического тестирования пациентов с хронической марганцевой интоксикацией. Установлено, что тест на мелкую моторику и координацию движения рук (тест №1) бывшие сварщики выполняли лучше, чем группа контроля. Различия сравниваемых показателей были статически значимы и составили для левой руки (недоминантной) при первом обследовании 71 секунду и 78 секунд при втором обследовании (p<0,01).
Таблица 2. Результаты психофизиологического тестирования пациентов с хронической марганцевой интоксикацией
Противоположный результат был получен при сравнении результатов теста № 2 (постукивание указательным пальцем правой и левой руки). Средние показатели пациентов с ХМИ были оценены в 27,9 и 23,4 количеств нажатий за единицу времени (КНЕВ) для доминантной руки на первом и втором этапе исследования соответственно (p<0,05), а для недоминантной руки – в 28,5 и 19,4 КНЕВ соответственно (p<0,01). Для лиц из контрольной группы статистически значимых различий между этими показателями установлено не было. Анализ параметров динамометрии (тест № 3) показал схожий результат, что и тест № 1. Значимое снижение силы кистевого сжатия за 6 лет было выявлено только в группе контроля. Для правой руки (доминантной) средний показатель кистевой силы уменьшился на 6,8 %, а на левой руке на 7,4 % (p<0,05). Различий при сравнении результатов теста № 4 выявлено не было. Тест на устойчивость рук (тест № 5) продемонстрировал наличие значимых различий между первым и вторым обследованием в обеих группах, за исключением результатов испытания на доминантной руке у сварщиков, где значительно возросло время касания границ контакта, с 20.0 до 32.0 секунд (p<0,01). Тест № 6, заключающийся в запоминании цифровых символов и воспроизведение участниками числовой последовательности в прямом и обратном порядке, обеими группами был выполнен одинаково хорошо. Анализ результатов анкетирования показал, что количество симптомов, ассоциированных с нарушением когнитивных функций, в группе пациентов с ХМИ с течением времени увеличилось на 8,7 % (p<0,01). В таблице 2 представлены результаты исследования, полученные с помощью компьютерной диагностической программы CATSYS. Установлено, что интенсивность тремора рук у пациентов с ХМИ за период наблюдения увеличилась в 2 раза и составила для доминантной руки 0,15 и 0,30 м/сек2 в 1-ом и 2-ом обследовании соответственно (p<0,001).
Таблица 3. Результаты измерения параметров тремора рук и оценки постуральных колебаний у пациентов с хронической марганцевой интоксикацией
Негативный тренд имели параметры дисперсии тремора рук бывших сварщиков. Однако наблюдалось статистически значимое увеличение частоты центрального вектора тремора рук в обоих группах. Средние значения параметров постуральных колебаний всех участников исследования в тесте с открытыми глазами имели тенденцию к ухудшению в динамике, а различия между характеристиками интенсивности и площади колебаний были статистически значимы. Результат теста с закрытыми глазами у сварщиков хотя и имел отрицательную динамику, но его значения не укладывались в 95 % доверительный интервал.
Обсуждение
Анализ результатов психофизиологического тестирования через 6 лет после первого обследования показал, что у пациентов с хронической марганцевой интоксикацией отмечается статистически значимое нарастание частоты симптома Крюше-Верже. Наибольшие патологические изменения выявлены при измерении физиологических параметров, выполняемых левой (недоминантной) рукой, когда характеристика теста, указывающего на одно из проявлений гипокинетического синдрома, ухудшилась на 31,9 % и составила 28,5 КНЕВ в первом обследовании и 19,4 КНЕВ во втором (p=0,004). При этом в группе контроля за аналогичный период наблюдения этот показатель увеличился только на 3,8 %, составив 41,7 КНЕВ и 40,1 КНЕВ соответственно. Результаты исследования показывают, что со временем у большинства пациентов происходит усиление тяжести течения заболевания и его прогрессирование в виде развития брадикинизии, которое прямо не связано с увеличением возраста пациента. Полученные нами данные хорошо согласуются с другими исследованиями, в которых сообщалось об ухудшении неврологического статуса больных, страдающих интоксикацией марганца [3, 6]. Отдельного обсуждения требуют три клинических случая, в которых у пациентов клиники профессиональных заболеваний с нормальными результатами психофизиологического тестирования на исходном уровне при повторном обследовании через 6 лет развился тяжелый брадикинетический синдром с нарушением контроля равновесия. Во многом это напоминает особенности течения болезни Паркинсона, когда симптомы её развиваются внезапно с быстрым прогрессированием [7]. В научной литературе недостаточно сведений, описывающих возможность резкого ухудшения состояния больных в результате индуцированной марганцем нейроинтоксикации после длительного прекращения контакта с вредными производственными факторами. В связи с этим актуальным является дальнейшее изучение влияния патофизиологических механизмов воздействия марганца на организм человека, а также поиск критериев ранней диагностики хронической марганцевой интоксикации, основанных на методах персонализированной медицины. В научной литературе продолжается дискуссия об актуальности изучения патоморфологических и клинических различий между болезнью Паркинсона и индуцированной марганцем нейроинтоксикации. Последнее приобретает особое значение в контексте увеличениями пенсионного возраста работников, средней продолжительности жизни человека и распространения нейродегенеративных заболеваний в старших возрастных группах. В ряде исследований убедительно показано, что болезнь Паркинсона прогрессирует с потерей дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга [8]. Основные патофизиологические механизмы и причины этой специфической локализованной нейродегенерации в настоящее время неизвестны. Однако экспериментальные данные указывают на связь между прогрессированием болезни Паркинсона и активными формами кислорода в комплексе с несбалансированным гомеостазом металлов, в том числе марганца, железа и цинка [9]. Отдельная научная дискуссия, с нашей точки зрения, должна быть посвящена поиску объяснения двух феноменов, выявленных в ходе исследования. Первый феномен связан с необходимостью учета и оценки влияния имеющихся профессиональных навыков сварщиков на результат выполнения некоторых психофизиологических тестов, в том числе теста на мелкую моторику и координацию движения рук. Можно предположить, что специфика профессиональной деятельности человека, связанная с тренировкой концентрации внимания и координации движения рук и необходимая для сварки сложных швов и металлических соединений, является причиной безупречного выполнения психофизиологических тестов. С другой стороны более ранний выход на пенсию сварщиков, возможно, ассоциирован с более худшим выполнением тестов на память и скорость реакции по сравнению с группой контроля. Вероятность взаимосвязи этих феноменов отражена в системном научном обзоре, где авторы приходят к выводу о том, что существует большой пробел в знаниях о возрастном снижении когнитивных функций в результате выхода человека на трудовую пенсию [10, 11]. В научной литературе также недостаточно исследований, посвященных оценке влияния длительного отдыха на восстановление или сохранение моторных (двигательных) функций у работников сварочного производства и других.
Заключение
Таким образом, результаты исследования хорошо демонстрируют, что профессиональная марганцевая интоксикация имеет течение тяжелого нейродегенеративного заболевания со склонностью к прогрессированию после длительного прекращения контакта работника с вредными производственными факторами. Ухудшение состояния здоровья пациентов связано с нарастанием тяжести проявлений гипокинетического синдрома. Другим прогностическим признаком нарастания патологических реакций является изменение параметров тремора рук. В связи с тем, что вышеуказанные патологические реакции нервной системы пациентов могут проявляться более, чем через 5 лет после установления диагноза профессионального заболевания, то, с целью уточнения стадии заболевания и корректировки лечения, существует необходимость включения в клинический протокол нейрофизиологического тестирования. Полученные данные имеют большое научное, клиническое значение и служат убедительным доказательством актуальности использования методов персонализированной медицины в практической деятельности врача-невролога и врача-профпатолога.
Благодарности. Коллектив авторов выражает благодарность Дагу Элленгсону (Dag G. Ellingsen), Ингвару Томассену (Yngvar Thomassen) и другим сотрудникам Национального института профессионального здоровья (г. Осло) за помощь в организации лабораторных исследований.
1 Сайт «Ведомости». URL: https://www.vedomosti.ru/industry/infrastructure_development/articles/2022/12/15/955368-rossiya-aktivno-obnovlyaet-flot (дата обращения 07.10.2023)
Список литературы:
1. Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения Российской Федерации в 2022 году». М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. 2023. 368 с.
2. Чащин М.В., Кайк Е.А., Климова Е.Г. Особенности дифференциальной диагностики профессиональных заболеваний у сварщиков // Медицина труда и промышленная экология. 2019. № 59 (9). С. 800 – 801.
3. Константинова Т.Н., Лахман О.Л., Катаманова Е.В., Картапольцева Н.В., Мещерягин В.А., Русанова Д.В., Андреева О.К. Клинические случаи профессиональной марганцевой интоксикации // Медицина труда и промышленная экология. 2009. № 1. С. 27 – 31.
4. Reed, J.C., Reed, H.B.C. The Halstead—Reitan Neuropsychological Battery.
In: Goldstein, G., Incagnoli, T.M. (eds) Contemporary Approaches to Neuropsychological Assessment. Critical Issues in Neuropsychology. Springer, Boston, MA. 1997. P. 93 – 94. http://doi.org/10.1007/978-1-4757-9820-3_4.
5. Bast-Pettersen R, Ellingsen DG. The Klove-Matthews static steadiness test compared with the DPD TREMOR—comparison of a fine motor control task with measures of tremor in smokers and manganese-exposed workers // Neurotoxicology. 2005. Vol. 26. P. 331–342.
6. Huang C-C, Lu C-S, Chu N-S, Hochberg F, Lilienfeld D, Olanow W. et al. Progression after chronic manganese exposure // Neurology. 1998. Vol. 43. P. 1479–1483.
7. Бойко А.В. Провоцирующие факторы дебюта моторных симптомов болезни Паркинсона // Международный неврологический журнал. 2017. № 5 (91). С. 15-19. http://doi.org/10.22141/2224-0713.5.91.2017.110852.
8. Колачева А.А., Козина Е.А., Волина Е.В., Угрюмов М.В. Дегенерация нигростриатных дофаминергических нейронов на экспериментальной модели ранней клинической стадии болезни Паркинсона // Нейрохимия. 2014. Т. 31. № 3. С. 225-235.
9. Bastian Blume, Vera Schwantes, Michael Witting, Heiko Hayen, Philippe Schmitt-Kopplin, Patrick O. Helmer and Bernhard Michalke. Lipidomic and Metallomic Alteration of Caenorhabditis elegans after Acute and Chronic Manganese, Iron, and Zinc Exposure with a Link to Neurodegenerative Disorders // Proteome Res. 2023. Vol. 22 (3). P. 837–850. http://doi.org/10.1021/acs.jproteome.2c00578.
10. Meng A, Nexo MA, Borg V. The impact of retirement on age related cognitive decline—a systematic review // BMC Geriatr. 2017. Vol. 17(160). http://doi.org/10.1186/s12877-017-0556-7.
11. Kadir Atalay, Garry F. Barrett, Anita Staneva. The effect of retirement on eldery cognitive functioning // Journal of Health Economics. 2019. Vol. 66. P. 37-53. http://doi.org/10.1016/j.jhealeco.2019.04.006.
References:
1. Gosudarstvennyj doklad «O sostoyanii sanitarno-epidemiologicheskogo blagopoluchiya naseleniya Rossijskoj Federacii v 2022 godu» [State report “On the state of sanitary and epidemiological well-being of the population of the Russian Federation in 2022.”] Gosudarstvennyj doklad. – M.: Federal'naya sluzhba po nadzoru v sfere zashchity prav potrebitelej i blagopoluchiya cheloveka [Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare], 2023, 368 p. (In Russian).
2. Chashchin M.V., Kajk E.A., Klimova E.G. Osobennosti differencial'noj diagnostiki professional'nyh zabolevanij u svarshchikov [Features of differential diagnosis of occupational diseases in welders] // Medicina truda i promyshlennaya ekologiya [Occupational medicine and industrial ecology], 2019, no. 59 (9), pp. 800 – 801. (In Russian).
3. Konstantinova T.N., Lahman O.L., Katamanova E.V., Kartapol'ceva N.V., Meshcheryagin V.A., Rusanova D.V., Andreeva O.K. Klinicheskie sluchai professional'noj margancevoj intoksikacii [Clinical cases of occupational manganese intoxication] // Medicina truda i promyshlennaya ekologiya [Occupational medicine and industrial ecology], 2009, no. 1, pp. 27 – 31. (In Russian).
4. Reed, J.C., Reed, H.B.C. The Halstead—Reitan Neuropsychological Battery. In: Goldstein, G., Incagnoli, T.M. (eds) Contemporary Approaches to Neuropsychological Assessment. Critical Issues in Neuropsychology. Springer, Boston, MA, 1997, pp. 93 – 94. http://doi.org/10.1007/978-1-4757-9820-3_4.
5. Bast-Pettersen R, Ellingsen DG. The Klove-Matthews static steadiness test compared with the DPD TREMOR—comparison of a fine motor control task with measures of tremor in smokers and manganese-exposed workers // Neurotoxicology, 2005, vol. 26, pp. 331–342.
6. Huang C-C, Lu C-S, Chu N-S, Hochberg F, Lilienfeld D, Olanow W. et al. Progression after chronic manganese exposure // Neurology, 1998. vol. 43, pp. 1479–1483.
7. Bojko A.V. Provociruyushchie faktory debyuta motornyh simptomov bolezni Parkinsona [Provoking factors for the onset of motor symptoms of Parkinson's disease] // Mezhdunarodnyj nevrologicheskij zhurnal [International Journal of Neurology], 2017, no. 5 (91), pp. 15-19. (In Russian). http://doi.org/10.22141/2224-0713.5.91.2017.110852.
8. Kolacheva A.A., Kozina E.A., Volina E.V., Ugryumov M.V. Degeneraciya nigrostriatnyh dofaminergicheskih nejronov na eksperimental'noj modeli rannej klinicheskoj stadii bolezni Parkinsona [Degeneration of nigrostriatal dopaminergic neurons in an experimental model of early clinical stage Parkinson's disease] // Nejrohimiya [Neurochemistry], 2014, vol. 31 (3), pp. 225-235. (In Russian).
9. Bastian Blume, Vera Schwantes, Michael Witting, Heiko Hayen, Philippe Schmitt-Kopplin, Patrick O. Helmer and Bernhard Michalke. Lipidomic and Metallomic Alteration of Caenorhabditis elegans after Acute and Chronic Manganese, Iron, and Zinc Exposure with a Link to Neurodegenerative Disorders // Proteome Res, 2023, vol. 22 (3), pp. 837–850. http://doi.org/10.1021/acs.jproteome.2c00578.
10. Meng A, Nexo MA, Borg V. The impact of retirement on age related cognitive decline—a systematic review // BMC Geriatr, 2017, vol. 17(160). http://doi.org/10.1186/s12877-017-0556-7.
11. Kadir Atalay, Garry F. Barrett, Anita Staneva. The effect of retirement on eldery cognitive functioning // Journal of Health Economics, 2019, vol. 66, pp. 37-53. http://doi.org/10.1016/j.jhealeco.2019.04.006.
Статья представлена в открытом доступе в полнотекстовом формате по лицензии Creative Commons 4.0